INTRODUÇÃO: O entendimento da fisiopatologia do transtorno bipolar vem tendo avanços consistentes nos últimos anos. Um enfoque na relação entre carga alostática e alterações sistêmicas vem tomando corpo, com o objetivo de se entender a frequente progressão da doença. Proeminentes entre os mediadores periféricos têm sido as moléculas que poderiam ser amplamente agrupadas em neurotrofinas, marcadores de estresse oxidativo e marcadores inflamatórios. OBJETIVO: Descrever achados recentes em relação à fisiopatologia sistêmica do transtorno bipolar, com enfoque especial em estudos brasileiros, tentando articular uma visão coerente do conhecimento atual do campo. MÉTODO: Revisão narrativa da literatura relacionada a neurotrofinas, estresse oxidativo e marcadores inflamatórios no transtorno bipolar. RESULTADOS: Diversas fontes de evidência, provenientes tanto de estudos pré-clínicos quanto clínicos, revelam consistentemente alterações sistêmicas no transtorno bipolar. Os achados são especialmente robustos em pacientes com múltiplos episódios. Nesses, alterações relacionadas a episódios de mania e depressão são notáveis em neurotrofinas e dano oxidativo a lipídeos. Um número menor de estudos mostra alterações no sistema imune, em particular estados pró-inflamatórios. CONCLUSÃO: Alterações sistêmicas que correlacionam o transtorno bipolar a comorbidade clínica, disfunção cognitiva, incapacidade e mortalidade precoce começam a ser traçadas. Estudos envolvendo desenhos longitudinais, amostras populacionais e ensaios clínicos envolvendo marcadores periféricos devem ser incorporados no futuro próximo e reforçar a validade de uma noção de envolvimento multissistêmico no transtorno bipolar.