Introducción: los factores de riesgo asociados a la ocurrencia de encefalopatía neonatal han sido poco tratados en países del tercer mundo. De igual forma, se desconoce la incidencia de esta entidad en la mayoría de los centros de atención perinatal en Cuba. Objetivo: determinar la incidencia y factores de riesgo de encefalopatía neonatal en un hospital de tercer nivel de atención perinatal en Cuba. Métodos: se realizó un estudio analítico retrospectivo que incluyó los 35 neonatos con encefalopatía neonatal, provenientes de una cohorte de 19 577 neonatos nacidos vivos en el Hospital Provincial Ginecobstétrico Docente de Matanzas, en el período de 2005-2011. Para la determinación de factores de riesgo se realizó un estudio de caso-control, mediante análisis bivariado, con una relación caso-control de 1:3. Resultados: la incidencia de encefalopatía neonatal fue de 1,78 por 1 000 nacidos vivos. La encefalopatía neonatal posasfixia se presentó en 48,5 % de los casos. La hipertensión arterial materna durante el embarazo, el antecedente materno de hipertensión arterial crónica, la procedencia materna rural y el sexo masculino, constituyeron factores de riesgo antenatales. Los factores de riesgo intranatales encontrados fueron: la presencia de depresión severa al nacer, circulares apretadas al cuello, rotura prematura de membranas, corioamnionitis clínica, placenta previa, estado fetal no tranquilizante y líquido amniótico meconial. Conclusiones: en la población estudiada los factores de riesgo perinatales y algunos antenatales tienen importancia epidemiológica.