El síndrome de dificultad respiratoria o de distress respiratorio es la principal causa de insuficiencia respiratoria en recién nacidos prematuros. Desde hace tres décadas el tratamiento con surfactante pulmonar exógeno y ventilación mecánica han sido el estándar de tratamiento; sin embargo, en los últimos años con el incremento y sistematización en el uso de dispositivos de ventilación no invasiva, la postura actual ha cambiado. El objetivo del artículo fue conformar un protocolo de manejo clínico, mediante la integración de algoritmos de decisiones clínicas para el manejo eficaz y seguro del síndrome de dificultad respiratoria neonatal. Material y métodos: La metodología seguida para la construcción de este protocolo fue la adopción de las guías de práctica clínica existentes en la literatura. Las guías seleccionadas fueron evaluadas con el instrumento AGREE II, seleccionándose las guías de mayor puntaje. En los casos de no haberse encontrado en las guías seleccionadas la información necesaria para contestar las preguntas clínicas, se buscaron otras fuentes e información, como revisiones sistemáticas y metaanálisis. Resultados: Se realizó una revisión de las guías de práctica clínicas internacionales, con el análisis de la evidencia y recomendaciones para integrar algoritmos clínicos de atención en el contexto de México. Conclusiones: La sistematización del uso de ventilación no invasiva y surfactante pulmonar exógeno en los recién nacidos pretérmino con síndrome de dificultad respiratoria optimiza el uso del mismo y reduce la necesidad de ventilación mecánica.